Thời gian học tại Hà Nội, ông bắt đầu tham gia sinh hoạt trong một số tổ chức yêu nước, chủ trương chống thực dân. Ông bắt đầu làm ký giả từ thập niên 1930 và hoạt động cách mạng từ năm 1932 thông qua báo chí. Bút danh Xuân Thủy của ông ra đời trong thời kỳ này và trở thành tên gọi của ông suốt nhiều năm cho đến khi ông qua đời.

Hoạt động của ông sớm bị chính quyền thực dân Pháp chú ý. Từ năm 1938 đến 1943, ông nhiều lần bị bắt giam, bị đưa đi lưu đày, nhưng ông vẫn tiếp tục hoạt động trong lĩnh vực báo chí cách mạng chống thực dân. Ngay trong thời kỳ bị giam tại nhà tù Sơn La, ông cùng Trần Huy Liệu vẫn ra một tờ báo bí mật hai tháng một kỳ có tên gọi là Suối Reo. Ông được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương năm 1941.

Đầu năm 1944, ông được trả tự do. Tuy nhiên, ông trở lại hoạt động cách mạng trong phòng trào Việt Minh, làm Chủ nhiệm tờ Cứu Quốc, tờ báo của Tổng bộ Việt Minh từ thời kỳ bí mật khi tờ báo còn đặt ở Núi Thầy (1944). Lúc này ông phụ trách tờ báo trực tiếp dưới sự lãnh đạo của Tổng bí thư Trường Chinh. Khi Cách mạng tháng Tám thành công, tờ báo Cứu Quốc ra công khai, phát hành hàng ngày. Ông vẫn tiếp tục tích cực tham gia hoạt động cho tờ báo lúc này có trụ sở ở Bờ Hồ (trụ sở tờ Hà Nội mới ngày này). Ông được bầu làm Đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa I đầu năm 1946, đại biểu tỉnh Hà Đông.

Khi Kháng chiến toàn quốc bùng nổ, ông lại theo tờ báo Cứu Quốc lên chiến khu Việt Bắc. Năm 1948, ông được bầu làm Ủy viên thường trực Thường vụ Tổng bộ Việt Minh và giữ cương vị này cho đến năm 1950. Năm 1949, ông tổ chức lớp đào tạo cán bộ làm báo mang tên Huỳnh Thúc Kháng, được xem như người đặt nền móng trong việc đào tạo lớp nhà báo đầu tiêu cho Kháng chiến. Năm 1950, ông được bầu làm Chủ tịch Hội những người viết báo Việt Nam khoá I. Năm 1951, ông được bầu làm Trưởng ban Thư ký Ủy ban Trung ương Mặt trận Liên Việt.